1avtoportal.ru


Скалиоз в сорок можно исправить
6 2433

    Лечение коксоартроза 2-й степени

    Раздел: Морщины Дата публикации: 08.11.2015, 13:39

    1.4. Возможности метаболической терапии при ишемии миокарда

    На сегодняшний день решение проблемы восстановления метаболизма ишемизированного миокарда направлено на оптимизацию использования кислорода кардиомиоцитами с помощью препаратов, действующих на внутриклеточный метаболизм и обладающих цитопротекторными свойствами (Амосова Е .Н., 2000; Чекман И.С., Горчакова Н .А., Французова С.Б., Минцер В.О., 2003; Мазур И.А., Волошин Н.А., Чекман И.С. и др., 2005; Лишневская В.Ю. и др., 2006; Cargnoni A., Pasini E., Ceconi C. et al., 1999).

    В приведенных выше работах показано, что основными задачами метаболической терапии в условиях ишемии миокарда являются:

    1) торможение окисления жирных кислот и предотвращение образования их недоокисленных форм;

    2) активация гликолитических путей образования АТФ;

    3) уменьшение проявлений оксидативного стресса за счет стимуляции активности антиоксидантных агентов.

    Торможение окисления жирных кислот достигается несколькими путями:

    1. Ингибирование ферментов, окисляющих жирные кислоты в митохондриях. При этом следует считаться с тем, что в результате ингибирования бета-окисления не удается избежать частичного накопления недоокисленных жирных кислот внутри митохондрий.

    2. Ингибирование ферментов и переносчиков жирных кислот через митохондриальные мембраны.

    3. Снижение липолиза в адипоцитах.

    В условиях ограничения поступления кислорода в кардиомиоцит клеточный метаболизм, даже без медикаментозных вмешательств, переключается на гликолитические пути образования энергии, адекватная реализация которых требует достаточного количества фосфорилированной глюкозы и пирувата, поэтому поддержание эффективного гликолиза является приоритетной задачей метаболической терапии.

    Основные пути активации окисления глюкозы:

    1) непосредственное увеличение поступления глюкозы в миокард. Однако эффективность этого пути возможна лишь после фосфорилирования глюкозы — процесса, требующего затрат энергии;

    2) нормализация активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, обеспечивающей фосфорилирование глюкозы;

    3) повышение активности пируватдегидрогеназы как основного субстрата гликолиза;

    4) активация лактатдегидрогеназной реакции, в результате которой лактат трансформируется в пируват и уменьшаются проявления внутриклеточного ацидоза.

    Не менее важной задачей метаболической терапии является уменьшение выраженности оксидативного стресса, повышенная активность которого приводит к тяжелому повреждению митохондрий, клеточных мембран, других органелл. Ограничение оксидативного стресса приводит к большей сопряженности гликолиза с фосфорилированием, увеличению синтеза АТФ, уменьшению апоптоза.

    Механизмы снижения свободнорадикального окисления:

    1. Активация антиоксидантных ферментов — супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы, что способствует более экономному расходованию эндогенного антиоксиданта — α-токоферола.

    2. Угнетение процессов окислительной модификации белка, ведущей к апоптозу.

    3. Уменьшение выработки активных форм кислорода митохондриями.

    4. Увеличение внутриклеточного содержания неферментативных антиоксидантных субстратов. Следует учитывать тот факт, что неферментативное звено антиоксидантной системы значительно слабее ферментативного, а поступление витаминов в клетку является энергозатратным процессом.

    Опыт показал, что наилучший эффект метаболическая терапия оказывает в сочетании с мероприятиями, направленными на улучшение или восстановление кровотока (Шабалин А.В., Никитин Ю.П., 1999; Пархоменко А.Н. и др., 2002; Fabiani J., Ponzio M., Emerit M. et al., 1992; Lafont A. et al., 1996).

    Показаниями к проведению метаболической терапии в кардиологии являются:

    1) стабильная стенокардия;

    2) нестабильная стенокардия;

    3) острая окклюзия венечной артерии;

    4) острый инфаркт миокарда как при реперфузии, так и при ее отсутствии;

    5) кардиогенный шок;

    6) гипертрофия левого желудочка с субэндокардиальной ишемией;

    7) ишемическая кардиомиопатия;

    8) миокардит;

    9) ревматическая болезнь сердца;

    10) чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика;

    11) выполнение кардиохирургических операций.

    В настоящее время разработаны показатели эффективности метаболической терапии как в эксперименте, так и в клинике:

    — уменьшение частоты и выраженности ангинозных приступов;

    — уменьшение зоны некроза (при инфаркте миокарда);

    — уменьшение частоты аритмий;

    — уменьшение выраженности сердечной недостаточности;

    — улучшение показателя выживаемости больных.

    Исходя из сложившихся представлений, медикаментозные средства, обладающие кардиопротекторным эффектом, должны влиять на клеточный метаболизм, ионный гомеостаз, структуру и функцию мембран, препятствуя развитию их необратимого повреждения (Маколкин В.И. и др., 2001; Astarie- Degnecker С. et al., 1994). Проф. И.С. Чекман (2003) предложил собственную формулировку понятия «кардиопротекторы». Кардиопротекторы — средства, которые оптимизируют работу и функцию сердца как в нормальных физиологических условиях, так и при патологии, а также предупреждают действие повреждающих экзогенных и эндогенных факторов.

    Вместе с тем патогенез заболеваний сердца является сложным, многофакторным, а механизмы кардиопротекторного эффекта лекарственных препаратов довольно разнообразны, поэтому любая их классификация будет в определенной мере условной и препараты могут быть отнесены сразу к нескольким фармакологическим группам, на чем постоянно акцентируется внимание в обзорах по кардиопротекторам.

    Среди лекарственных препаратов с кардиопротекторным эффектом выделяют две группы: препараты прямого действия, непосредственно уменьшающие выраженность влияния экзо- и эндогенных патогенных факторов на кардиомиоциты в норме и при патологии, и непрямого действия, которые уменьшают нагрузку на сердечную мышцу, оказывая влияние на другие органы и системы органов (Гацура В.В. и др., 1998; Бугаенко В.В. и др., 1999; Амосова Е.Н., 2000; Визир В.А., 2001; Чекман И.С., 2002; Визир В.А., Волошина Н.Н., Волошин Н.А. и др., 2006). Эффект прямых кардиопротекторов обусловлен их местным действием на обмен веществ непосредственно в кардиомиоцитах, стабилизацию их мембран, расширением коронарных сосудов и центральным влиянием на активность нервных центров, регулирующих сосудистый тонус. К прямым кардиопротекторам относятся следующие группы лекарственных средств:

    — средства, улучшающие кровоснабжение миокарда и снижающие его потребность в кислороде;

    — препараты, влияющие на энергетические процессы;

    — акцепторы электронов;

    — анаболические стероидные и нестероидные средства;

    — противоаритмические средства;

    — блокаторы β-адренорецепторов;

    — препараты, стабилизирующие мембрану клеток миокарда;

    — средства, открывающие АТФ-зависимые К+-каналы и ингибиторы Na+/Н+-каналов;

    — селективные блокаторы медленных кальциевых каналов;

    — антиоксиданты.

    В табл. 1.1 приведены основные метаболические кардиопротекторы, применяемые для оптимизации энергии в миокарде при ишемии. Указанные препараты проявили свою клиническую эффективность, однако характеризуются рядом отличительных особенностей.

    Метаболический эффект ГИК-смеси зависит от возможности кардиомиоцита фосфорилировать глюкозу. Без адекватной активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы процессы гликолиза происходить не будут. Кроме этого, ГИК предпочтительно вводить через центральную вену, а ввиду этого курс лечения данным препаратом не может быть длительным (DIGAMI; ECLA; Fath-Ordoubadi F., Beatt K., 1997).

    Ограничение применения никотиновой кислоты связано с серьезными побочными эффектами препарата в виде изнурительного кожного зуда, гиперемии кожных покровов, ортостатической гипотензии, диспептических явлений.

    Применение L-карнитина оправдано при достаточном поступлении кислорода в кардиомиоцит, так как препарат увеличивает поступление жирных кислот в клетку и активирует β-окисление (Чекман И.С., Горчакова Н.А., Французова С.Б., Минцер В.О., 2003; Russel R., Mommessin J., Taegtmeyer H., 1995).

    В табл. 1.1 намеренно не приведены препараты, эффективность которых в клинической практике оказалась низкой. Так, экзогенное введение препаратов АТФ и ее предшественников (рибоксин) с фармакологической точки зрения не имеет значения, так как АТФ образуется в организме в несравненно больших количествах. Введение витаминных препаратов (В, С, Е) и их производных оправдано лишь в случае их дефицита в организме. В нескольких крупных рандомизированных исследованиях было наглядно показано, что применение витамина Е не снижает частоту фатальных инфарктов, инсультов, а также не влияет на общую смертность (Hoogwerf B.J., Young J.B., 2000; Miller E.R., 2005).

    Тиотриазолин относится к кардиопротекторам прямого действия и обладает цитопротекторным действием, реализующимся на клеточном уровне и воздействующим непосредственно на ишемизированные кардиомиоциты. Высокая эффективность тиотриазолина в лечении сердечно-сосудистых заболеваний объясняется его регуляторным воздействием на энергетический метаболизм и мощным антиоксидантным эффектом (рис. 1.2). Впервые способность тиотриазолина влиять на энергетические процессы в миокарде была установлена на доклиническом этапе исследования препарата и подробно освещена в диссертационной работе В.С. Тишкиным (1990). В ряде работ показано влияние тиотриазолина на энергетический обмен, нарушение которого является потенцирующим звеном патогенеза многих патологических состояний (Тишкин В.С., Бобров В.А., Мазур И .А. и др., 1991; Максименко С.Ф., Беленичев И.Ф., Мазур И.А., Михальчик Т.С., 1995; Бібік В.В., Болгов Д.М., 2000, Лукьянчук В.Д., Бибик Е.Ю., 2001).

    Тиотриазолин эффективно корригирует возникающий дисбаланс в системе адениновых нуклеотидов (АТФ — АДФ — АМФ) в условиях недостаточного кровоснабжения тканей (инфаркт миокарда, инсульт и др.). Введение препарата предупреждает быстрое истощение энергетических ресурсов клеток и переход их метаболизма на энергетически менее выгодный анаэробный путь окисления глюкозы (Беленичев И.Ф., 1991; Тишкин В.С., Бобров В .А., Мазур И .А. и др., 1991; Дунаев В .В., Беленичев И.Ф., Мазур И.А., Стец В.Р., 2002).

    Сниженное содержание креатинфосфокиназы в биологических средах организма при лечении препаратами тиотриазолина пациентов со стенокардией, с острыми нарушениями кровообращения в сосудах сетчатки отражает его положительное действие на энергетический обмен и стабилизацию мембран клеток, в том числе и кардиомиоцитов (Дунаев В.В., Беленичев И.Ф., Мазур И.А., Стец В .Р., 2002). Тиотриазолин эффективно корригирует дискоординированные изменения в функционировании цикла Кребса, возникающие в условиях тканевой гипоксии. По способности снижать уровень молочной кислоты, а также повышать содержание пирувата и сукцината тиотриазолин превосходит пирацетам в 2–3 раза, переводя некомпенсированный метаболический ацидоз в компенсированный (Тишкин В.С. и др., 1991; Максименко С.Ф., Михальчик Т.С., 1999).

    В эксперименте на фоне приема тиотриазолина наблюдалось повышение уровня эндогенного гликогена и уменьшение содержания свободных жирных кислот по сравнению с контрольной группой (табл. 1.2). Параллельно регистрировались уменьшение гиперпродукции лактата, активизация окислительных процессов с увеличением утилизации липидов и продукции энергии. Так, в миокарде животных с инфарктом миокарда, получавших тиотриазолин, происходило увеличение на 66,6 % активности цитохром-С-оксидазы — ключевого фермента электронно-транспортной (дыхательной) цепи. Поддержание тиотриазолином окислительного метаболизма в ишемизированном миокарде определяло рост уровня макроэргических фосфатных соединений: АТФ — на 37,1 %, креатинфосфата — на 51,4 %. Другим немаловажным фактом, подтверждающим влияние тиотриазолина на процессы биоэнергетики в ишемизированном миокарде, является увеличение на 87,5 % уровня малата, вещества — компонента малат-аспартатной транспортной системы, что отображает интенсификацию цикла Кребса, за счет транспорта потоков углеводов, с образованием восстановленных эквивалентов к субстратному участку электронно-транспортной цепи. В группе животных, получавших рибоксин, также наблюдалась нормализация процессов биоэнергетики, но в гораздо меньшей степени (табл. 1.2).

    Представляется интересной экстраполяция механизма действия тиотриазолина по отношению к другим кардиопротекторам. Одним из таких препаратов является триметазидин, который ингибирует 3-кетоацил-КоА-тиолазу — фермент окисления жирных кислот, тем самым снижает уровень жирных кислот (Чекман И.С., 2003; Сыркин А.Л., Лепахин В.К. и др., 2002). Однако, оказывая слабое угнетающее действие на карнитин-пальмитоилтранслоказу 1-го типа (значительно слабее по сравнению с амиодароном), триметазидин не увеличивает захват и окисление пирувата. Кроме того, триметазидин не проявляет антиоксидантных свойств, что, очевидно, предопределило отсутствие положительного результата применения данного препарата при инфаркте миокарда, что показало многоцентровое международное двойное слепое рандомизированное исследование EMIP-FR (The European Myocardial Infarction Project — Free Radicals), выполненное почти на 20 000 пациентах. (Kennedy J.A., Horowitz J.D., 1998; Hamdan M. et al., 2001).

    Тиотриазолин, помимо корригирующего влияния на энергетический метаболизм, обладает высокой антиоксидантной активностью (рис. 1.3).

    Многочисленными исследованиями in vitro было показано, что тиотриазолин в диапазоне концентраций 10-5–10-7 М снижает концентрацию таких АФК, как супероксид-радикал и пероксинитрит (ОNОО–) (Бєлєнічев І .Ф. та ін., 2001). Подобное действие тиотриазолин проявляет благодаря тому, что в его структуре имеется тиогруппа, придающая всей молекуле высокие восстановительные свойства и способная принимать от АФК электроны, при этом сера в тиогруппе переходит из двух- в четырехвалентное состояние (рис. 1.3).

    Тиотриазолин не только улавливает АФК за счет сильных восстановительных свойств тиоловой группы, но и способен тормозить основные пути их образования. Прежде всего тиотриазолин уменьшает образование АФК в митохондриях за счет утилизации восстановленных форм пиридиннуклеотидов и сохранения окислительной продукции энергии, а также за счет нормализации обмена адениловых нуклеотидов в ксантиноксидазной реакции и торможения превращения ксантиндегидрогеназы в ксантиноксидазу, под действием окислительного воздействия АФК (Беленичев И.Ф., Мазур И .А., Волошин Н.А. и др., 2007). Тиотриазолин ограничивает выработку АФК митохондриями за счет как прямого ингибирующего действия на НАДН-оксидазные системы митохондрий, так и уменьшения активирующего воздействия метаболического ацидоза на эти АФК-образующие системы. Снижая гиперпродукцию таких активных форм кислорода, как супероксид-радикал и пероксинитрит, тиотриазолин предупреждает окислительную модификацию белковых структур рецепторов, ионных каналов, ферментов, факторов транскрипции. Наиболее изучено протекторное действие тиотриазолина в отношении сульфгидрильных групп цистеиновых и метиониновых фрагментов белковых молекул. Тиотриазолин конкурирует с этими структурами за супероксид-радикал, в результате чего предотвращает как обратимую, так и необратимую модификацию.

    Так, в результате ингибирования обратимой модификации предотвращается образование -S-S-связи в цистеиновых участках Na+/К+-АТФазы, уменьшается потеря чувствительности фермента к регулирующему действию АТФ. Снижение образования -S-S-cвязей в молекуле ксантиндегидрогеназы под действием тиотриазолина предупреждает ее превращение в ксантиноксидазу и образование АФК. Более значимое по эффективности действие тиотриазолина реализуется в отношении необратимой модификации под действием АФК сульфгидрильных групп ряда белковых молекул. Тиотриазолин тормозит образование необратимых сульфоксидов и сульфоновых групп, которые в дальнейшем легко подвергаются окислению. Оказывая тормозящее воздействие на необратимую окислительную модификацию сульфгидрильных групп цистеиновых фрагментов белковых молекул, тиотриазолин нормализует сдвиги red-oxi-регуляции в условиях оксидативного стресса. Прежде всего тиотриазолин предупреждает нарушение равновесия тиосульфидной системы при гиперпродукции АФК, обеспечивая такие функции, как передача клеточного сигнала через рецепторно-ионоформный комплекс, сохраняя активность белков, ферментов и факторов транскрипции. Опытами in vitro, при моделировании оксидативного и нитрозирующего стресса реактивом Фентона и избытком нитропруссида, было установлено, что тиотриазолин в концентрациях 10-5–10-7 М препятствует окислению цистеина и образованию цистеинсульфоксида, а также тормозит образование нитротирозина. Исходя из этого была выдвинута гипотеза о том, что тиотриазолин препятствует необратимой инактивации фактора транскрипции NF-kappa В, защищая от избытка АФК чувствительные остатки цистеина — Cys 252, Cys 154 и Cys 61 в его ДНК-связывающих доменах. Кроме того, тиотриазолин может участвовать в восстановлении этих групп при обратимой инактивации, принимая на себя роль Redox Faktor-1 (Беленичев И.Ф., Мазур И.А., Волошин Н.А. и др., 2007).

    Тормозя окислительную инактивацию фактора транскрипции NF-kappa В избытком АФК, тиотриазолин усиливает активацию экспрессии redox-чувствительных генов, которые необходимы для защиты клеток от токсических эффектов оксидативного стресса. Среди этих генов выявлены гены, ответственные за синтез супероксиддисмутазы. Подобное утверждение нашло отражение в работах, где убедительно показано влияние тиотриазолина на повышение активности супероксиддисмутазы в условиях ишемии и при других экстремальных состояниях организма. Другим механизмом повышения активности этого фермента может являться защита тиотриазолином металлопротеинового комплекса СОД, содержащего медь, цинк или марганец, от избытка пероксинитрита.

    В последнее время было установлено, что тиотриазолин обладает антиапоптическим действием. Было выдвинуто предположение о тесной взаимосвязи подобного эффекта с антиоксидантным действием препарата. Способность тиотриазолина сохранять тиосульфидное равновесие посредством как прямой конкуренции с сульфгидрильными соединениями за супероксид-радикал и пероксинитрит, так и активирующего воздействия на систему «глутатионпероксидаза — глутатионредуктаза» способствует сохранению равновесия пары «тиоредоксин окисленный — тиоредоксин восстановленный» в условиях избытка АФК. Уменьшая накопление избыточного количества окисленного тиоредоксина, тиотриазолин тормозит МАР-киназный каскад проапоптической системы JNK, снижая тем самым инициирование апоптоза.

    Таким образом, в механизме антиоксидантного действия тиотриазолина можно выделить следующее: уменьшая концентрацию таких АФК, как супероксид-радикал и пероксинитрит, за счет как прямого взаимодействия, так и торможения путей их образования, тиотриазолин снижает степень окислительной модификации ряда белковых структур (антиоксидантных ферментов, рецепторов, ферментов энергетических реакций), сохраняет тиосульфидное равновесие в системе red-oxi-регуляции, способствуя усилению синтеза факторов, повышающих устойчивость клетки к экстремальным воздействиям (антиоксидантные ферменты, факторы транскрипции, белки транспортной системы).

    Продолжение в следующем номере

    Источник: http://www.mif-ua.com/archive/article/3103

О сайте

1avtoportal.ru