1avtoportal.ru


Газообразование в кишечнике и боли внизу живота
3 1415

    Хронический колит фору

    Раздел: Имбирь Дата публикации: 11.04.2015, 11:24

    Ф КГМУ 4/3-04/02

    ИП №6 УМС при КазГМА

    от 14 июня 2007 г.

    КАРАГАНДИНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

    Кафедра «Патологическая физиология»

    ЛЕКЦИЯ

    Тема: «Опухоли».

    Дисциплина: Патологическая физиология

    Специальность: 051302 «Стоматология»

    Курс: ІІІ

    Время (продолжительность): 1 час

    Караганда 2011

    Утверждена на методическом

    совещании кафедры

    Протокол № _2_

    от «__01__» __09__ 2011 г.

    Зав. кафедрой ____________ Жаутикова С.Б.

    Тема: «Опухоли».

    Цель: ознакомление с современными представлениями об этиологии и патогенезе опухолевого роста. Эти знания должны явиться основой для понимания мер профилактики и патогенетической терапии опухолей.

    План лекции:

    Определение понятий «опухолевый рост» и «опухоль».

    Распространение опухолей в природе.

    Биологические особенности опухолевого роста, виды атипизма, сходство и отличие опухолей и эмбриональной ткани.

    Этиология опухоли, физические и химические бластомогенные факторы, онкогенные вирусы. Химические канцерогены, их классификация, проканцерогены и прямые канцерогены. Коканцерогены и синканцерогены.

    Стадии инициации и промоции при химическом канцерогенезе.

    Ионизирующая радиация как бластомогенный фактор, роль дистантных ионизирующих излучений, радиоактивных изотопов. Бластомогенное действие УФ-лучей, термического, механического факторов.

    Онковирусы, их классификация. Роль ДНК- и РНК- содержащих вирусов в возникновении опухоли. Опухоли у человека, вызванные онковирусами.

    Патогенез опухоли. Понятие об онкогене. Значение клеточных онкогенов, роль онкобелков в канцерогенезе, их виды. Опухолевая прогрессия.

    Значение наследственных факторов, пола, возраста, хронических заболеваний, состояния нервной, эндокринной, иммунной систем в возникновении опухолей у человека. Особенности опухолевого роста в детском возрасте.

    Понятие об предопухолевых и предраковых состояниях.

    Антибластомная резистентность организма, иммунные и неиммунные факторы резистентности. Роль аллогенного ингибирования, интерлейкинов. Значение депрессии антибластомной резистентности в возникновении и развитии опухолей. Взаимодействие опухоли и организма. Метастазирование, рецидивы. Опухолевая кахексия. Злокачественные и доброкачественные опухоли, их отличия. Метаболические, антигенные и функциональные свойства малигнизированных клеток.

    Патофизиологические основы профилактики и терапии опухолевого роста.

    Ситуационные задачи:

    Студентка 20 лет, обратилась к хирургу по поводу увеличения родимого пятна, расположенной на задней поверхности шеи. Пятно начало увеличиваться в размере, болит при трении одеждой. Почему родимое пятно начало увеличивается?

    Тезисы лекции

    Определение понятий «опухолевый рост» и «опухоль».

    Опухоль (лат. tumor; синонимы: новообразование (греч. neoplasma) бластома (лат.blastoma), рак (лат.сancer) – патологическое, продолжающееся после прекращения действия вызвавших его причин, неконтролируемые организмом разрастание тканей состоящее из клеток, ставших атипичными в отношении дифференцировки и роста и передающих эти свойства в бесконечном число поколений.

    В этом определении содержаться очень важные отличительные особенности опухолевого роста. Во-первых, опухоль растет беспредельно, т.е. несмотря на прекращение действия причин, вызвавших его. Этим опухолевый рост существенно отличается от гипертрофии, гиперплазии и регенерации. Во-вторых, в отличие от указанных форм патологии тканевого роста опухоль не соответствует запросам и потребностям организма, т.е. не координирована с организмом и не контролируется им. Атипизм клеток опухоли, снижение уровня их дифференцировки еще одна очень важная и отличительная особенность опухолевого роста. И наконец, опухолевые клетки при размножении дают клетки, себе подобные, т.е. передают приобретенные свойства дочерним поколениям.

    2. Распространение опухолей в природе.

    Ореол тайн и страхов окружает злокачественные новообразования. Потери, которые несет от них человечество, колоссальны. В большинстве промышленно развитых стран они стоят на втором месте по причинам смертности людей, уступая лишь сердечно-сосудистым заболеваниям. И хотя болезни сердца и сосудов сопровождаются значительно большим числом смертельных исходов (54 против 14% всех смертей), они не вызывают такой реакции людей, как злокачественные опухоли. Люди в большинстве больше боятся рака, о котором говорят, что это малоизученное и неизлечимое заболевание. Между тем ХХ век принес очень много в изучении злокачественных опухолей. Очень много стало известно по вопросам возникновения и развития рака, детально разработаны методы лечения и диагностики. В результате этого на учете в нашей стране состоит больше 2,5 млн. переболевших раком. Более половины из них живут уже 5 и более лет после лечения. Значительная часть живут 10 и более лет. Конечно, результаты лечения разных форм рака неравноценны. Например, после лечения рака кожи живут более 90% лечившихся больных. Однако нас не удовлетворяют отдаленные лечения рака легкого, злокачественных меланом, острых лейкозов и некоторых других опухолей.

    Опухоли не являются уделом только человека. Опухолевидные разрастания нередки у растений. Опухоли выявляются у насекомых, рыб, земноводных и пресмыкающихся, птиц. Наиболее полно изучены опухоли у млекопитающих. Количество и разнообразие опухолей у них намного значительнее, чем у представителей других классов.

    При анализе сведений о распространении опухолей в природе выявляются следующие закономерности опухолевого роста:

    Опухоли присущи всем видам животных.

    По мере усложнения животных возрастает частота и разнообразие форм опухолей, увеличивается доля злокачественных новообразований.

    Каждый вид животного характеризуется своими формами опухолевого роста.

    По мере старения организма увеличивается вероятность возникновения опухоли.

    Итак, опухолевый рост – явление общебиологическое, значит,

    раскрытие механизмов опухолевого перерождения клеток связано с познанием общебиологических закономерностей размножения, генетики, дифференцировки, роста и старения.

    3. Биологические особенности опухолевого роста, виды атипизма, сходство и отличие опухолей и эмбриональной ткани.

    В отличие от гипертрофии, гиперплазии и регенерации тканей опухолевый рост характеризуется следующими основными биологическим особенностями.

    Относительная автономность и нерегулируемость роста опухоли. Этот строго обязательный универсальный признак всякой опухоли связывают с отсутствием лимита клеточного деления (клетки размножаются практически бескончно), с уменьшением сдерживающего влияния соседних клеток на деление, со значительным снижением количество кейлонов, подавляющих пролиферацию. По-видимому, их местом приложения является поверхностная мембрана клетки, которая признается главным регулятором деления клетки. Поэтому наследственно закрепленные изменения структуры и свойств мембраны опухолевой клетки могут быть одной из основных причин неконтролируемого роста опухолей.

    Снижение уровня дифференцирровки опухолевой ткани. Атипизм, анаплазия (греч. anaplasis преобразование в смысле обратного развития), упрощение структурно-химической организации – вторая самая характерная черта злокачественной опухоли. Различают анаплазию морфологическую, биохимическую, биофизическую, функциональную и иммунологическую. Эти проявления анаплазии связаны между собой, приближая опухолевую клетку по разным свойствам к эмбриональной, и являются результатом изменения генетической программы всех видов жизнедеятельности клетки.

    Морфологическая (тканевая и клеточная) анаплазия включает: нарушение соотнешения в ткани опухоли стромы и паренхимы; изменение величины и формы опухолевых клеток; увеличение количества делящихся клеток, увеличение числа и размеров ядрышек; изменение числа и структуры хромосом; уменьшение числа митохондрий и др.

    Биохимическая анаплазия проявляется: монотонизацией, изоферментным упрощением; увелечением в опухолевых клетках молярной мощности ферментов гликолиза с интенсификацией в 10-15 раз гликолитической способности; преобладанием синтеза белка и нуклиеновых кислот над их катаболизмом; нарушением пере- и дезаминирования аминокислот; резким повышением синтеза ДНК и др.

    Функциональная анаплазия проявляется утратой, извращением одной или нескольких функций той клетки, из которой трансформировалась опухолевая или неподчиняемостью регуляторным влияниям имеющихся опухолевых клеток. Под иммунологической анаплазией понимают антигенное упрощение (уменьшение органоспецифических антигенов), синтез опухолевыми клетками антигенов, присущих здоровым клеткам других тканей или даже эмбриональных антигенов.

    Наследуемость изменений – следующая важная биологическая особенность опухолевых клеток. Имеется в виду, что клетка, подвергшаяся опухолевой трансформации, при размножении передает свои новые патологические свойства бесконечному числу поколении своих дочерних клеток. Так, путем перевивок уже более 60 лет поддерживается неизменяемый штамм мышиной карциомы Эрлиха и свойства этой опухоли такие же, как у первой мыши, спонтанно заболевшей.

    Инвазивность и десруктивность –основной критерий злокачественности опухолевого роста. Почему же клетки злокачественной опухоли прорастают и разрушают здоровые ткани? Высказывается мнение, что опухоль выделяет протеолитические ферменты или токсические вещества, губительно действующие на клетки нормальной ткани. Избыток гидролитических ферментов в опухоли может быть результатом как усиления синтеза лизосональных ферментов, так и их «утечки через измененные мембраны, а также освобождения при гибели опухолевых и нормальных клеток. По-видимому, имеет значение нарушение межклеточных контактов и связанная с этим способность опухолевых клеток к разъединению и прилипанию» к чужеродному субстрату.

    Метастазирование (появление новых очагов опухолевого роста) – очень характерная способность злокачественных опухолей. Отрыв клеток опухоли и попадание их лимфо- к кровяносные сосуды происходит постоянно. Этому способствует рассмотренные только что механизмы инвазивности и деструктивности опухолевого роста. Следует добавить, что доказано выработка опухолевыми клетками особого вещества, стимулирующего развитие сосудов (ФАО – фактора ангиогенеза опухолей), что способствует «вымыванию» злокачественных клеток в кровоток.

    Они способны долго мигрировать по сосудам, нигде не прикрепляясь. Основная часть (до 95%) этих клеток гибнет. Оставшиеся клетки фиксируется к интиме сосудов или выходят за его пределы, но размножаться начинают далеко не все. Многие клетки под влиянием реакции окружающих их элементное погибают, другие долгое время (годами) находятся в так называемом дремлющем состоянии. Стимулами, способствующими «пробуждению» «дремлющих» клеток, могут явиться нарушение гормонального баланса в организме, травма, в том числе и операционная, действие различных факторов, ослабляющих защитные силы организма, нарастающая иммунодепрессия.

    4. Этиология опухоли, физические и химические бластомогенные факторы, онкогенные вирусы. Химические канцерогены, их классификация, проканцерогены и прямые канцерогены. Коканцерогены и синканцерогены.

    По современным представлениям возникновение опухолей связано с воздействием на организм химических, физических и биологических факторов. Как же совместить эти факты? Сегодня, к сожалению, нельзя с уверенностью сказать, какое из представлений об этиологии правильнее: 1) разные формы опухоли с разной локализацией вызывает разные причины, т.е. одна из названных трех категорий воздействий или 2) все формы опухолей вызывает разные вирусы, а химические и физические факторы лишь создают условия для онкогенного действия вирусов. Иначе говоря, мы на сегодня знаем только перечень основных этиологических факторов (химические бластомогены, физические факторы и онкогенные вирусы), но что из является причиной, а что условиями опухолевого роста – сказать не можем. Полиэтиологическая же концепция, по которой одну и ту же опухоль могут вызывать разные (т.е. все названные) причины, методологически несостоятельна: разные причины не могут давать точно одинаковое следствие.

    Основные сведения о роли химических и физических факторов, а также вирусов в развитии опухолей вы получите из учебника и из докладов, которые прозвучат на учебной конференции по этой теме. Добавим лишь некоторые принципиальные положения и новые научные данные.

    Онкогенных (син.бластогенных, канцерогенных – от слов: греч.oncos, лат.- blastomata опухоль; лат. cancer – рак и греч. qenospoq, происхождение) веществ насчитывают свыше 1000. По предложению акад. Л.М.Шабада их делят на 4 группы:

    Первая группа – около 20 веществ, опухолеродное действие которых на человека не вызывает сомнения и убедительно доказано в эксперименте. Это 3,4 – бензпирен, бензидин, бетанафтиламин (его производное 2-амино – 1-нафтол), 4 аминодифенил, винилхлорид, соединения мышьяка, хрома, никеля, кобальта и др.

    Вторая группа – сильные канцерогены (несколько десятков соединений: аминоазосоединения нитрозамины, флуорены, полициклические ароматические углеводороды и др). Бластомогенность этих веществ для человека очень вероятна. У животных в 80-100% опытов за 4-6 месяцев они вызывают рост опухолей.

    Третья группа – многие сотни веществ, способных более чем за 6 месяцев вызывать у 20-30% животных рост опухоли, часто доброкачественной. К ним относят индол, бензол, уретан, производные хинолина, пестицид ДДТ, дициклогексиламин и его нитрит и др.

    Четвертая группа – это сотни «сомнительных» бластомогенов, о которых имеются противоречивые экспериментальные данные.

    Важным в этиологии опухолей является установление того, что канцерогенные вещества могут образовываться в организме. Впервые эндогенные канцерогены в 1936 году обнаружил акад. Л.М.Шабад в бензольном экстракте печени человека, погибшего от рака. Введение животным этого экстракте после выпаривания из него бензола вызывало у многих из них рост опухолей. Такой же результат получил проф. М.О.Раушенбах, вводя животным экстракт тканей людей, погибших от лейкоза.

    Источниками эндогенного синтеза канцерогенов являются холестерин, триптофан, тирозин.

    5. Стадии инициации и промоции при химическом канцерогенезе.

    Для понимания механизма и значения эндогенного образования канцерогенных веществ следует, забегая вперед коснуться изначальных этапов возникновения опухолевого роста и последовательности фаз его развития.

    Начальным звеном патогенеза роста опухоли является стадия инициации (иницио – лат. начало) – начало преобразования нормальной клетки в опухолевую. Это опухолевое действие оказывают канцерогены, попавшие в организм «в готовом виде». Однако большинство выявленных в окружающнй среде опухолеобразующих веществ являются проканцерогенами. То есть в активно действующий продукт, способный к повреждению генетического аппарата нормальной клетки и побуждению ее к опухолевому перерождению, они преобразуются уже в организме под влиянием ферментов печени и других органов.

    В организме просходит также и синтез некоторых канцерогенов, например, таких сильных, как нитрозамины. «Сырьем» для их синтеза служат эндогенно образующиеся или поступающие с пищей нитраты (с овощами, консервами) и вторичные амины (с рыбой и мясом). В их синтезе участвует микрофлора желудка, кишечника, а иногда мочевого пузыря и органов женской половой сферы.

    Опухолевому действию на клетки канцерогенов, попавших из-вне или образовавшихся эндогенно, способствует, усиливает его влияние их пособников – коканцерогенов. Эти вещества поступают в организм из внешней среды (например, с табачным дымом), а также образуются в организме (например, при лейкозе – метилкобаламин).

    Вторая стадия канцерогенеза – стадия промоции. Это стадия поддержания необратимости возникшего преобразования здоровой клетки в опухолевую, размножения начальных опухолевых клеток с образованием необратимого опухолевого зачатка. На этом этапе зарождения опухоли формируются основные свойства ее клеток, отличающие их от нормальных.

    На стадии промоции происходящему процессу формирования бластоматозных (опухолевых) клеток помогают так называемые промоторы. Эти вещества сами не способны или почти не способны вызывать канцерогенез. И сни должны действовать длительно, чтобы начавшийся рост опухоли не прекратился. Промоторы поступают в организм из внешней среды (например, они содержаться в табачном дыме). Они образуются и в организме. Например, в эксперименте доказана роль желчных кислот как промотора рака толстой кишки. Образование же желчных кислот усиливается избытком жира в пище. Микрофлора толстого кишечника стимулирет преобразование первичных желчных кислот во вторичные, которые и способствуют развитию рака толстого кишечника.

    Действующие на стадии инициации и промоции канцерогены, ферменты превращения проканцеоргенов в канцерогены, ферменты синтеза канцерогенов, промоторы,а также ряд факторов, относимых к антиканцерогенам, это все –модифирующие факторы канцерогенеза.

    Практическая значимость модифирующих факторов очень велика. Значение их участия в взникновении опухолей используется в новом направлении профилактики – в биохимической профилактике опухолевого роста. Основу этого направления профилактики составляет в широком смысле гигиена питания.

    Пищевые факторы считают причиной 30-35% всех злокачественных опухолей человека. В частности, возникновению рака способствуют: избыток углеводов и недостаток в пище белков, свежих овощей и фрутов, витаминов, микроэлементов, избыток солей, маринадов, консервов, содержащих много сои и нитратов.

    Такая пища способствует избыточному образованию нитрозаминов и замедлению эвакуации.

    Считается, что развитию рака толстой кишки, помимо тех же факторов, в наибольшей мере благоприяствуют избыток в пище жира и бедность грубоволокнистыми проуктами. При такой пище увеличивается выброс в кишечник промотов опухолевого роста – желчных кислот – и уменьшается объем кишечного содержимого, а значит увеличивается в нем концентрация канцерогенов, замедляется опорожнение кишок. С избыточно жирной пищей связывают также учащение рака груди, эндометрия, предстательной железы.

    Антиканцерогены обладают разным механизмом действия:

    пищевые волокна (редиса, капусты и др.) связывают, адсорбируют канцерогены;

    нарушают синтез из проканцерогенов действующих канцерогенов – витамины Е, С;

    блокируют (детоксицируют) канцерогены (глютатион, оксидазы);

    тормозят образование свободных радикалов под влиянием канцерогенов (антиоксидантное действие) – витамин Е, С, А, К. соединения селена и др.

    Эндогенным опухолевым влиянием обладает нарушение гормонального баланса. Избыточное введение животным (самцам и самкам) эстрогенных гормонов вызывало у них опухолевый рост половых органов. Торможение секреции половых желез, щитовидной, надпочечника по механизму обратной связи усиливает секрецию тропных гормонов гипофиза, в частности, пролактина, которые повышают активность деления клеток этих желез,что предрасполагает к росту опухолей.

    У человека «гормонозависимыми» являются рак груди, тела матки, миома матки, опухоли яичника, рак предстательной железы. Они бывают частым следствием нарушений гормонального баланса, они же поддаются лечению гормонами.

    Эпидемиологическими исследованиями в разных регионах Земли, в том числе проведенные казахстанскими учеными (проф.С.Н.Нугманов и др.) была выялена теснейшая связь редкости рака груди и матки с такими особенностями половой жизни, как частые беременности и роды и продолжительное кормление грудью. Учащению рака груди и матки явно способствуют нарушения и извращения половой жизни, частые аборты, укорочение периода лактации.

    6. Ионизирующая радиация как бластомогенный фактор, роль дистантных ионизирующих излучений, радиоактивных изотопов. Бластомогенное действие УФ-лучей, термического, механического факторов.

    Канцерогены некоторые физические воздействия на организм. Впервые наблюдали опухоль, вызванную ионизирющими лучами, в давние времена у рудокопов в Саксонии. Значительно позднее бала выявлена причина этого рака легких – радиоактивная пыль руды.

    Рак кожи кисти выпервые возник у рентгентехника в 1902 г, в течение 6 лет проверявшего жесткость рентгеновских лучей, введенных в медицинскую практику, просвечивая свою руку. Раком кожи были поражены руки Марии Кюри, еще не знавшей об опасности радиации.

    О канцерогенности ионизирующих лучей свидетельствует печальный опыт Хиросимы и Нагасаки, где очень велика частота лейкоза. Лейкоз более часто встречается также среди лиц, работающих в контакте с источниками ионизирующего излучения. Раком заболели многие киноартисты США, которые участвовалис съемках фильма «Чингисхан» вблизи пустыни Невада, где ранее Пентагон взрывал атомные бомбы. А сейчас резко возросла заболеваемость опухолями у населения соседних географических зон США, куда наиболее часто попадают воздушные массы с ветром из Невады. Повысилась онкологическая заболеваемость и среди жителей местностей вблизи бывшего Семипалатинского полигона.

    Борьба на мировой арене нашего государства и всей прогрессивной общественности Земли за запрещение всех испытаний атомного оружия является борьбой за снижение частоты опухолей на планете.

    Канцерогенным действием обладают большие дозы ультрапфиолетовых лучей. Впервые при длительном облучении солнечным светом животных это доказал в Буэнос-Айресе Роффо, а в Сухуми – сотрудники акад. Н.Н.Петрова, Вадова и Ковтунович.

    У человека частота рака кожи возрастает в прямой связи с интенсивнотью солнечного излучения в географических зонах. Рак кожи, как показали: в частности, казахстанские онкологи, более част среди белокожего населения: меланин защищает кожу от проникновения ультрафиолетовых лучей в базальные (ростковые) слои эпидермиса.

    О возможной связи возникновения опухолевого роста с механической травмой говорит немалое число описаний случаев роста саркомы на месте сильного удара. Стоматологам хорошо известны случаи рака языка в месте его длительного травмирования неудачным протезом. Механическое и химическое раздражение слизистой облочки ротовой полости вызывает насвай (смесь табака, золы, извести и др.). В местах распрострнения вредной привычки закладывать насвай за губу, щеку, под язык част рак слизистой рта.

    Замечали связь между частотой рака желудка и вредной привычкой торопливости в еде, едой всухомятку. т.е. травмированием плохо измельченой и плохо смоченной пищей, а также с злоупотреблением крепкими спиртными напитками. Высокую частоту рака пищевода выявляли в местностях, где широко употребляется мелкокоститая рыба.

    В качестве одного из возможных онкогенных факторов называют часто повторяющееся воздействие высокой температуры на определенный участок кожи или слизистой. Таков «кангри-рак» кожи живота у жителей высокогорья в Индии, которые для согревания носили на животе горшочки с углями.

    Очень высокую частоту рака пищевода в Казахстане и среднеазиатских республиках сравнительно с другими регионами СНГ отчасти связывают с традиционным потреблением очень горячей пищи, особенно горячего чая.

    Рак является важнейшей краевой патологией для определенных областей Казахстана. Неслучайно первая в союзе лаборатория географической патологии опухолей (а затем – отдел эпидемиологии рака) была создана в начале 60-х г.г. в КазНИИ онкологии и радиологии. За работу в области эпидемиологии рака пищевода и роли хронического эзофагита в его развитии основатель и руководитель этого отдела проф. Н.И.Колычева в числе других видных советских ученых-онкологов удостоена Государственной премии СССР в 1982 г.

    В ходе анализа массы накопившихся данных из области этиологии опухолевого роста сделаны следующие обобщающе выводы. В возникновении большей части опухолей человека повинны факторы внешней среды, которые не обязатель являются «готовыми» канцерогенами, а некоторые из них- проканцерогенами. В наше время считают, что не основное значение имеет канцерогенное загрязнение среды обитания выбросами промышленности и транспорта. Однако в отношение этих вредных факторов нужна и далее величайшая бдительность санитарного надзора, чтобы они не выросли в большую угрозу.

    Основная часть злокачественных опухолей в наше время, как считают онкологии, связана с особенностями питания, курением, злоупотреблением алкоголем и с образом жизни, в особенности половой жизни.

    Одним из главных обших выводов о причинности опухолевого роста является вывод о тесном взаймодействии в процессе инициации опухолевого перерождения, а также в развитии начального «семейства» опухолевых клеток (в стадии промоции) экзогенных и эндогенных факторов. К этим эндогенным модифицирующим факторам относятся коканцерогены, промоторы, антиканцерогекны, ферменты превращения проканцерогенов в канцерогены. Наиболее яркий пример взаимодействия экзогенных и эндогенных предшественников.

    Важным заключением в отношении перечисленных этиологических факторов до завершения их более глубокого изучения является то, что врач уже сегодня обязан исключать влияние на человека любого фактора, который подозревается как причина или пособник опухолевого роста (гигиеническая профилактика)

    Наиболее строго необходимо оберегать организм в самые ранние сроки после рождения и еще более – до рождения. Эмбринальная ткань в 20-100 раз более чувстительна ко всем известным канцерогенным воздействиям сравнительное зрелой тканью.

    7. Онковирусы, их классификация. Роль ДНК- и РНК- содержащих вирусов в возникновении опухоли. Опухоли у человека, вызванные онковирусами.

    С развитием экспериментальной онкологии в начале ХХ в. стало известно еще об одной причине опухолевого роста – ВИРУСАХ.

    Экспериментальную онкологию основали русский патолог М.М.Руднев и его ученик К.А.Новинский. Руднев впервые в 1870 г. сформулировал принципы перевивки опухолей от животного к животному. Новицкий в 1876 г. впервые успешно пересадил опухоль от собаки щенкам.

    В экспериментальной онкологии по методу получения различают два основных вида опухолей у животных:

    путем пересадки животному кусочка живой ткани

    получают перевивные опухоли;

    индуцированные опухоли (inductio – побуждение) – это

    вызванные каким-либо из химических или физических воздействий.

    Оказалось, что опухоли можно перевивать не только путем пересадки определенной массы живых опухолевых клеток от больного носителя другому животному. Опухоль может возникнуть и после инъекции бесклеточного фильтрата опухолевой кашицы.

    Впервые в 1911 г. в США Раус и в Японии Фудзинами обнаружили, что саркому у кур можно вызвать не только живыми опухолевыми клетками, но и бесклеточным фильтратом измельченных клеток. Таким же путем вскоре Шоуп получил папиллому у кроликов. Был сделан вполне логичный вывод, что опухоли могут вызывать наряду с химическими и физическими канцерогенами также и вирусы.

    Лишь через 50 лет это важнейшее открытие Пейтона Рооуса было оценено должным образом и отмечено Нобелевской премией.

    Онковирусология – интенсивно развивающийся раздел теоретической онкологии, в котором собрано огромное количество важных факторов.

    «Обычные» инфекционные вирусы, сбрасывая свою белковую оболочку, вводят в цитоплазму пораженной им клетки свой геном. Он и «заставляет» эту клетку продуцировать вирусные частицы. Клетка гибнет. Онкогенный вирус «встраивает» свой геном в геном клетки, придавая ей способность безудержно делиться, не дифференцируясь нормально. То есть онкогенный вирус преобразует нормальную клетку в опухолевую, не губя ее.

    Оказалось, что свойствами онкогенных обладают и некоторые обычные инфекционные вирусы: герпеса, оспы, парагриппа, аденовирусы.

    Инфекционные вирусы, которые в каких-то особых условиях становятся «по совместительству» онкогенными, содержат ДНК. Большинство же спотанных опухолей животных вызывают вирусы, содержащие РНК онковирусы. Их сейчас назвают ретровирусами. Способность ретровируса к размножению и воздействию на геном клетки обеспечивается ферментом ревертазой. На одной нити вирусной РНК этот фермент строит двухнитчатую ДНК (копию).

    Фактов, свидетельствующих в пользу роли вирусов в происхождении опухолей у животных, накапливалось все больше. И это, все более подкрепляло выдвинутую акад.Л.А.Зильбером (еще в 1945 г.) идею об универсальной роли вирусов как причины опухолевого роста.

    А как обстоит дело с изучением роли вирусов в возникновении опухолей у человека?

    В этой области убедительных фактов и сейчас очень мало. Онковирусологи, опасаясь весьма вероятных ошибок, очень осторожны в оценке получаемых фактов. Самое тщательное изучение опухолей человека не выявило причастных к их возникновению ретровирусов. Складывается впечатление, что роль ретровирусов в происходении опухолей у человека весьма незначительна.

    Что касается ДНК-содержащих вирусов, достоверных данных также почти нет. Наиболее вероятным кандидатом в возбудители одной из нечастых опухолей человека - лимфомы Бэркита - считают вирус 4-го типа из герпес -вирусов-ЭБВ. Он был выделен при лимфоме английским учеными Эпстайном и Эвелиной Барр. Пока нет никаких сколько нибудь убедительных фактов о возможности вирусного происхождения самых частых опухолей человека - легких, пищеварительных органов, грудной железы.

    В 1960-1961 г.г. Зильбером была сформилирована вирсуогенетическая теория этиологии опухолевого роста. Суть этой теории заключается в том, что универсальной причиной всех опухолей являются вирусы. Онкогенный вирус в своем геноме содержит «ген интеграции» - «раковый ген», который встривается в геном клетки (интегрируется с ним) и таким путем придает здоровой клетке свойства клетки опухолевой. Происходит биохимическая, морфологическая, функциональная метаплазия ткани, которая растет из этой клетки. Все функции клетки подчиняются ускоренно протекающему ее размножению.

    Остальные перечисленные нами химические и физические факторы происхождения опухолей, по этой теории, являются только условиями, которые способствуют трансформирующему воздействию вируса.

    8. Патогенез опухоли. Понятие об онкогене. Значение клеточных онкогенов, роль онкобелков в канцерогенезе, их виды. Опухолевая прогрессия.

    Итак, вирусогенетическая теория сегодня объясняет лишь один, частный возможный механизм превращения нормальной клетки в опухолевую - путем интреграции вирусного ракового гена с генетическим аппаратом клетки и изменения его таким путем. Тем не менее роль этой теории очень велика, т.к. она дала мощный толчок к изучению этого ракового гена, т.е. гена, вызывающего опухолевое превращение нормольное клетки. И в ходе этих исследований были получены важнейшие факты, которые приближают нас к пониманию сущности опухолевого перерождения (трансформации) нормальной клетки.

    Коротка суммируя современные представления по этому вопросу о патогенезе, можно изложить их так.

    Каждая нормальная клетка получает от своих предшественниц генетическую информацию, которая обеспечивает ей два основоположеных жизненных качества - способность к росту (делению, размножению) и способность к дифференцировке, т.е. к развитию с приобретением качеств, специфичных для данного вида клеток.

    Эту часть генетического аппарата нормальной клетки назвали протоонкогеном (греч.protos - первый, предшественник). Полагают, что раковый ген ретровируса - это «выхваченный» им когда-то из клетки протоонкоген, который затем изменил свои свойства. Внося этот патологически изменившийся протоонкоген снова в клетку, вирус вносит в нее патологическую программу деления и развития. То есть он делает здоровую клетку начинающей развиваться в опухолевую. Так действует, согласно вирусогенетической теории, онкогенный вирус.

    Этот механизм, действительно, имеет место в онкогенезе, однако он далеко не единственный и как полагают, не самый частый путь перерождения здоровой клетки в опухолевую.

    Препололагается и другой возможный механизм канцерогенеза эпигеномная концепция. Это представвление о том, что приобретение нормальной клеткой свойств, присущих клетке опухолевой, происходит не путем структурного нарушения генетического аппарата, а в результате стойких нарушений регуляции генной активности механизмами, лежащими вне генетического аппарата, то есть в результате эпигеномных нарушений. Такого рода нарушения предположительно может вызывать любой из канцерогенных факторов (химический, лучевой, гормональной и др.). И, что важно, такого рода нарушения принципиально обратимы. Не исключено, что очень немногие (и сомнительные) случаи спонтанного обратного развития опухолей были связаны с таким механизмом их, возникновения.

    По видимому, чаще началом опухолеродного процесса является изменение, мутация самого протоонкогена клетки, и он преобразуется в онкоген или, как его сейчас называют, трансформирующий ген.

    Полагают, что такую мутацию может вызвать каждый из известных этиологических факторов - лучевой, химический, гормональный и др.

    Выяснено, что образованию трансформирующего гена из протоонкогена способствуют такие нарушение хромосом перерождающейся клетки, как транслокация (перемещение участка хромосомы) и делеция (утрата участка ДНК). Как правило, трансформирующие гены размешаются в точках разрыва нити ДНК.

    Молекулярно-генетическая онкология накопила за последние 10-15 лет оргомное количество фактов. Эти факты свидетельствуют о том, что трансформация здоровой клетки в опухолевую - это процесс, состоящий из множества стадий. И возникновение мутаций протоонкогенов, и возникновение активного (экспрессированного) онкогена, и последующее программирование им синтеза онкобелков (специфических опухолевых белков) - это все целый каскад процессов с участием множества молекулярных превращений.

    Многие из описанных звеньев канцерогенеза лишь предположительны. Многие доказаны строго для некоторых моделей опухолевого роста. Поэтому сегодня было бы неправильным придавать характер обших закономерностей любым полученным интересным фактам в этой области.

    В понимании патогенеза опухолевого роста существенно уяснение признанного онкологами положения о фазности онкогенеза. Стадии инициации и промоции составляют фазу «иммортализации» народившейся популяции измененных клеток, то есть их «бессмертия» - способности беспредельно размножается, создавая подобное себе потомство.

    На следующей фазе - фазе прогресси происходит вывляемое нарушение структуры и функций клетки - ее морфологическая и функциональная трансформация, возникает «антисоциальное» поведение, т.е. размножение в ущерб соседним тканям. На фазе опухолевой прогрессии продолжается отбор в ходе размножения самых неприхотливых, самых живучих злокачественных клеток, прогрессирование морфофункциональной трансформации.

    Трансформированная клетка приобретает способность к синтезу измененых, опухолевых белков - онкобелков. Некоторые их них уже распознаны и выделены. Таким образом меняется структура рецепторного аппарата мембраны клетки, характер синтезируюмых ею ферментов, структурных белков.

    Перестройка ферментативных свойств опухолевой клетки делает ее «ловушкой» зота, глюкозы, усиливает гликолитический процесс, стимулирует синтез белка и нуклепротеидов, обусловивает разрущающее действие на соседние ткани.

    Изменение ферментативного процесса фосфорилирования белка в опухолевой клетке ведет к тому, что нити этого белка образуют такой цитоскелет клетки, который способствует ее округлению, нарушению при этом контакта между клетками, их отрыву и даже подвижности.

    В числе патогенетических особенностей опухолевого роста практически важно знать, что он протекает довольно медленно и что его ускорению способствует ряд условий. Ускоряет развитие опухоли влияние определенных гормонов, воспаление, травма - т.е. процессы, которые сопровождаются усиленным регенеративным размножением (пролиферацией) клеток. Неделящиеся, покоящиеся клетки не подвержены бластоматозному превращению. Например, зрелые неделящиеся нейроны головного мозга взрослого человека практически никогда не образуют опухолей.

    Важно знать, что от момента трансформации нормальных клеток в злокачественные, способные врастать в соседние ткани и давать метастазы, то есть до появления первых симптомов болезни проходят годы - от двух до 7-лет. В это время у врача есть возможность приостановить и прекратить развитие болезни.

    О том, что развитие опухоли может происходить и значительно дольше, говорит многолетний опыт изучения профессиональных опухолей, они возникает обычно лишь через 12-18 лет после прекращения работы на опасном производстве.

    9. Значение наследственных факторов, пола, возраста, хронических заболеваний, состояния нервной, эндокринной, иммунной систем в возникновении опухолей у человека. Особенности опухолевого роста в детском возрасте.

    Общеизвестно, что генетические дефекты значительно увеличивают риск развития лекозов.При болезни Дауна (трисомия – 21) острый миелоидный лейкоз наблюдается в 20 раз чаще, чем у здоровых лиц. Повышенная частота заболеваемости лейкозами, правда, несколько меньшая, чем при болезни Дауна, характерна также для таких наследственных заболевани как анемия Фанкони, синдром Клайнфельтера (47XXY), наследственная нейтропения, наследственная телеангиэктазия (болезнь Луи-Барр, проявляется атаксией, телеангиэктазиями, гипоплазией тимуса, дефектами клеточного и гуморального иммунитета), синдром Вискотта-Олдрича (тромбоцитопения, экзема, недостаточность клеточного и гуморального иммунитета). Для этих заболеваний характерна анэуплодия или тенденция к спонтанным разрывам хромосом. У пациентов с наследственными дефектами иммунной системы и фагоцитоза более часто (по сравнению с общей популяией) развиваются лимфолейкозы.

    У больных лейкозами очень часто обнауживаются хромосомные аномалии – при остром и хроническом миелолейкозе у 80-90%, при хроническом лимфолейкозе – у 50% больных.

    Специфические транслокации и другие хромосомные аномалии вызывают активацию определенных клеточных генов (протоонкогенов), что приводит к последующему опухолевому росту. Установлено совпадение локализации этих генов в хромосомах с точками разрывов хромосом при определенных видах лейкозов.

    Наследственная предрасположенность играет определенную роль в развитии лейкозов. Об этом свидетельствует высокая частота развития острого лейкоза (25%) обоих близнецов (Harrison и соавт., 1980), а также то, что эмпирический риск развития лейкоза у сибсов больных острым лимфолейкозом в 4 раза превышает риск в популяции (Н.А.Алексеев 1998). При изучении родословных семей с высокой частотой развития острого лейкоза установлен доминантный тип наследования заболевания.

    Описаны редкие случаи врожденного лейкоза (Hoots, 1987), что свидетелствует о возможности трансплацентарного лейкозогенеза.

    Среди причин детской смертности злокачественные опухоли также занимают важное место. После снижения с ростом достижений медицины смертности от инфекционных болезней среди причин смерти детей опухоли, как и у взрослых. Вышли на 2-е место после смертности от несчастных случаев. Частота разныз форм опухолей у детей значительно отличается от таковой у взрослых: наиболее часты у детей лейкозы (31%), далее 18% - опухоли Ц.Н.С., 11% - лимфомы, встретить нормобласты, а далее попадаются лишь единичные ядерные келтки. Характерен макроцитоз, анизоцитоз. Обилие ядерных форм эритроцитов и ретикулоцитов характерно для крови недоношенных детей - и в тем большей степени, чем меньше их масса.

    Характерными особенностями гемопоэза ребенка являются функциональная лабильность кроветворного аппарата и возможность легкого возврата к эмбриональному типу кроветворения, к появлению миелоидной и лимфоидной метаплазии. Поэтому понятно своеобразие патогенеза болезней крови в детском возрасте, легкое их возникновение под влиянием иногда самых незначительных причин и вместе с тем отмечается склонность к регенерации. Эти свойства гемопоэза у детей объясняются большим содержанием в тканях растущего организма недифференцированных мезенхимых клеток.

    Кроветворная система ребенка отличается высокой реактивностью, и при любом воздействии, напрягающем гемопоэз, у него легко образуются очаги экстрамедуллярного (вне костного мозга) кроветворения. Регенераторная способность кроветворного аппарата у детей очень высока. В то же время функциональная лабильность кроветворения в раннем возрасте значительно выше, чем у более старших, а потому у самых маленьких очень легко возникают нарушения кроветворения, в частности эритропоэза.

    Патология красной крови может проявляться в увеличении или уменьшении количества эритроцитов и гемоглобина с изменением качества эритроцитов.

    Увеличение количества эритроцитов и содержание гемоглобина в единице объема крови называют полицетемией или эритроцитозом, полиглобулией.

    У здорового взрослого человека нормальное содержание эритроцитов составляет 3,7-5·109/л(3,7-5 млн. в 1 мм ккуб), а гемоглобина - 120-160 г/л (12-16г%).

    Для новорожденного ребенка полицетемия-нормальное явление: 5,7·109/л и до 220 г/л гемоглобина (3,7-7,2·109/л и в средн. 170 г/л). У новорожденных 80% (4/5) его гемоглобина представлены фетальном гемоглобином (НвF) и 20% - НвА (гемоглобином взрослых). В первые месяцы жизни НвF замещается гемоглобином взрослых (его остается 0,5-6%). Фетальный гемоглобин при контакте с кислородом воздуха легче переходит в окисленную форму-метгемоглобин. Кровь плода примерно на 15% имеет более высокое средство с кислородом, чем крови матери, и это обусловлено свойствами НвF. Высокое средство фетального гемоглобина с кислородом - одна их причин большей выносливости новорожденных к гипоксии. Сразу после рождения эти показатели ниже, но быстро растут в первые же часы. Полагают, что это обусловлено переходом в сосуды ребенка дополнительной крови из плаценты, богатой эритроцитами. Происходит также сгущение крови у новрожденных за счет начинающегося испарения жидкости с поверхности кожи, которая у него относительно массы тела велика.

    Далее содержание эритроцитов и, еще более, гемоглобина снижается в течение первых дней, недель и месяцев жизни, а после года постепенно нарастает к 14-15 г.

    Полицитемия у ребенка бывает редко. Она может возникать как приспособительное явление при хронической гипоксии. Например, число эритроцитов увеличено у детей с врожденными пороками сердца. Полицитемия возможна при длительном пребывании в горной местности. Избыток эритроцитов возникает при длительном введении препаратов кортикостероидов.

    Известна особая болезнь, разновидность лейкоза-эритремия или болезнь Вакеза, при которой происходит опухолевый рост клеток красного ростка. У детей она бывает очень редко.

    Значительно чаще врачи встречаются с изменением количества эритроцитов и гемоглобина в сторону снижения.

    Анемия (малокровее) - это уменьшение количества эритроцитов и гемоглобина в единице объема крови. Часто при этом находят и изменения качетсва эритроцитов: их величины, формы и окраски, а также иногда и ядерные формы эритроцитов.

    От истинной анемии следует отличать разжижение крови - гемодилюцию или гидремию («отек крови») при выходе жидкости их ткани в период спадения отеков. Для истинной анемии характерно либо абсолютное уменьшение массы эритроцитов в организме (массы эритрона), либо функциональная недостачность эритрона вследствие уменьшения содержания гемоглобина в каждом эритроците.

    Анемии можно классифицировать по различным качествам крови у больных. Однако принципиально важной является классификация анемий по патогенетическому признаку, основанная Максимом Петровичем Кончаловским:

    1) анемии вследствие потери эритроцитов с изливающейся из сосудов кровью - постгеморрагически;

    2) анемии вследствие усиленного разрушения эритроцитов в организме - гемолитические;

    3) анемии вследствие нарушения процесса образования эритроцитов в костном мозгу.

    У детей встречаются анемии каждой из этих трех патогенетических групп.

    Анемии вследствие кровопотери (постгеморрагические). Их причиной у ребенка может быть потеря крови при травмах, кишечном кровотечении (геморрагический колит), при геморрагических диатезах, носовом кровотечении, у самых маленьких - при кровотечении из пуповины и т.д.

    Для педиатра особенно важно знать о гемолитической болезни новорожденных вследствие резус-конфликта плода и матери.

    В основе этого тяжелого состояния лежит несвоевременность резус-положительной крови у плода (унаследованной от отца) и резус-отрицательности у матери (в 3-5% случаев).

    Попадая через плаценту в кровь матери, резус-фактор эритроцитов плода вызывает у матери образование резус-агглютининов (изоиммунизация матери). Резус-агглютинины через плаценту поступающих в кровь плода и вызывают у него гемолиз эритроцитов, содержащих резус-антиген. Особенно много антител поступает в кровь плода во время родов, когда напрушается целость плацентарного барьера. Антирезус-агглютинины дополнительно после родов поступают в организм новорожденного с молоком матери.

    У новорожденного (и даже еще у плода) возникающей сильный гемолиз ведет к образованию из освобождающегося гемоглобина большого избытка гемобилирубина, который токсичен для клеток нервной системы.

    Наследственные формы гемолитических анемий также имеют очень много разновидностей. Но в принципе они являются результатом генетической передачи одной из трех категорий дефекта эритроцитов. Это:

    1) нарушение их мембраны (мембранопатии);

    2) нарушение синтеза одного из многих ферментов, обеспечивающих функционирование эритроцита (энзиомопатия);

    3) нарушение синтеза гемоглобина (гемоглобинопатии).

    1. Например, при генетически обсловленном нарушении развития мембраны эритроцитов развивается один из видов семейной гемолитической анемии - врожденный микросфероцитоз. Наичаще этот вид анемии впервые проявляется в старшем детском и в юношеском возрасте (но может быть и у грудных детей).

    При этом наследственном заболевании дефект мембраны эритроцита заключается в недостаточном содержании в ней актомиозиноподобного белка, фосфолипидов и холестерина. Снижается общая поверхность эритроцита. Он принимает форму шарика, при которой затруднено насыщение его гемоглобина кислородом, и клетка наименее стойка. Такие эритроциты в большом количестве задерживаются в селезенке и разрушаются ее фагоцитами.

    2. Наследуется также недостаток ферментов цитозоля эритроцита-пентоза-фосфатного цикла, гликолиза, окисления и восстановления глютатиона и др.

    3. Примерами наследуемых гемоглобинопатий являются серповидноклеточная анемия и мишеневидноклеточная (талассемия или средиземноморская анемия).

    Серповидноклеточная анемия возникает вследствие генетически обусловленной замены при синтезе гемоглобина электроотрицательной глютаминовой кислоты нейтральным валином. Образующийся аномальный гемоглобин S выпадает в эритроцитах, и они приобретают серповидную форму, легко агглютинируются и разрушаются. Гемоглобин S не может усваиваться малярийным плазмодием, потому больные данной формой анемии устойчивы в отношении малярии.

    При талассемии нарушен количественно синтез нормального гемоглобина А.

    Для детей, особенно самых маленьких, чрезвычайно важны анемии 3-й группы - вследжствие нарушения эритропоэза.

    Процесс формирования нормальных эритроцитов может быть нарушен в результате следующих основных причин:

    1. Дефицит веществ, необходимых для синтеза гемоглобина - железа и белка.

    2. Дефицит гемопоэтических витаминов В12 и фолиевой кислоты.

    3. Гипопластическое состояние эритропоэтического ростка костного мозга

    а) вследствие экзогенных миелотоксических воздействий

    б) вследствие эндогенной врожденной аплазии костного мозга

    в) замещения красного ростка злокеачественно растущей

    кроветворной тканью при лейкозе.

    Дефицит железа и белка в пище самых маленьких детей является причиной алиментарной анемии ребенка. Она обычно наблюдается у детей 6-18 месяцев, которые получают однообразную молочную или пищу.

    Анемия встречается и в более раннем возрасте - с 4 месяцев. Большое значение в ее развитии имеет дефицит железа у матери. Развитию железодефицитных анемий способствует длительное вскармливание ребенка коровьим или козьим молоком, заболевания пищеварительных путей с поносом, при котором может прекратиться всасывание железа, способствует развитию дефицита железа отсутствие аппетита, очень быстрый рост и инфекционные заболевания. В жарких местностях у ребенка много железа может теряться с потом.

    Железодефицитные анемии гипохромные. Снижается количество эритроцитов и еще более гемоглобина. Цветовой показатель понижен. Возрастет количество ретикулоцитов и полихроматофильных клеток. Встречаются единичные ядерные эритроциты, уменьшаются их размеры.

    Дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты у детей может возникать вследствие инфекционного заболевания, т.к. при любом инфекционном процессе повышается потребление организмом витаминов группы В и С. Потребность организма в период его роста и развития в витаминах, в частности столь важных для роста тканей, как В12 и фолиевая кислота, очень велика. Недостаток их в пище или повышенная потеря (в отличие от взрослого организма, может легко вести к дефициту этих витаминов в костному мозгу).

    Недостаток этих витаминов возникает, например, у грудных детей при вскармливании их козьим или сухим молоком.

    Потеря детским организмом витамина В12 происходит при нарушениях всасывания в кишечнике, которые сопровождают хронические инфекционные заболевания кишечника, недостаточность поджелудочной железы, а также сопровождающиеся поносом заболевания - целиакию и спру. «Отнимает» В12 у красного ростка кроветворной ткани размножающаяся в кишечнике при этих болезнях микрофлора. Такое же конкурирующее воздействие оказывает бурно размножающаяся в костном мозгу лейкозная ткань, потребляющая много витамина В12.

    В12 - и фолиеводефицитные анемии - мегалобластические. При них сильно снижается продукция красных клеток. Клетки изменены по форме (пойкилоцитоз) и разных размеров (анизоцитоз). В них видны остатки ядерного вещества (тельца Жолли и кольца Кебота). Остаток базофильного вещества в цитоплазме медленно развивающегося мегалоцита усиливает полностью заместиться гемоглобином, а потому среди мегалоцитов, ретикулоцитов очень мало или они вовсе не встречаются. Появление «ретикулоцитарного криза» у больных пернициазной анемией свидетельствует о восстановлении нормального нормобластического эритропоэза. Это является примером клеточной обратимости блогодаря изменениям условий внешней Среды.

    Крупные клетки (10-12 мкм) мегалоциты, которых в крови очень мало, содержат (каждая) больше гемоглобина, чем нормальные эритроциты, и цветовой показатель повышен.

    Гипопластическое воздействие на костный мозг могут оказывать такие экзогенные влияния, как ионизирующая радиация, бензол, некоторые медикаменты (цитостатики, антибиотики, особенно левомицетин), инфекция. Красный росток костного мозга может вытемняться растущей лейкозной тканью.

    Апластическая анемия у детей может иметь также наследственную природу.

    О патологии системы крови у детей, связанной с неблагоприятными экологическими факторами, см. в учебном пособии «Социально-экономические ...» (1996).

    Понятие об предопухолевых и предраковых состояниях.

    Четкого единого определения этого состояния не существует и по сей день. Понимают его по разному. Во многим эта разноречивость связано с тем, что представления о ПР не были основаны на серъезных статистических исследованиях.

    «Каждый рак имеет свой предрак, который далеко не всегда переходит в рак», - говорил акад. Шабад. Знание о предраке существенно для профилактики развития из него клинически выявляемых и труднее лечимых форм злокачественных опухолей.

    Наибольшую возможность имеет выявление предрака органов и тканей, более доступных осмотру: кожи, полости рта, желудка, прямой кишки, молочный железы, матки, мочевого пузыря.

    Киевские онкологии выяснили, что предвращение предопухолевых заболеваний шейки матки в начальную форму рака длится в среднем 12 лет. Даже начальный рост рака шейки матки в доклинической стадии может протекать до 5 лет.

    Предрак - это морфологические изменения ткани, которые предшествуют появлению злокачестивенного роста. Еще нет необратимого усиленного размножения клеток и потери ими типичных свойств, но уже можно обнаружить диффузное распространение в гиперплазированных клеток, а затем - появление очагов пролиферации. Иногда из этих очагов сначала вырастает доброкачественная опухоль (например, папиллома), а из нее - злокачестивенная. Но стадии доброкачественного роста может и не быть. Нередко начало предраку дает хроническое воспаление (например, по периферии язвы желудка, где происходит хроническое продуктивное воспаление).

    К предраковым изменениям тканей относили и относят:

    1) пигментную ксеродерму, старческий кератоз, кожный рог, лейкоплакию (губы, слизистой рта, пищевода), пигментный невус (родинки) - для рака кожи, слизистых, меланомы;

    2) мастопатию - для рака груди;

    3) хронический бронхит - для рака легких;

    4)_хронический атрофический гастрит, хронич. язву желудка, полипы желудка, пострезекционные состояние желудка - для его рака;

    5) хронический язвенный колит, аденоматозные полипы толстого кишечника - для его рака;

    6) калькулезный холецистит - для рака желчного пузыря;

    7) папиллому мочевого пузыря - для его рака и т.д.

    Однако данные о частоте предшествования этих форм патологии тканей развитию рака у соответствующих больных очень резко разнятся у разных авторов, и при тщательном анализе частота ее оказывается очень невысокой. Во-вторых, среди лиц с этими «предраковыми» заболеваниями заболевших раком оказывается совсем немного. Например, если в общей популяции рак толстой кишки развивается с частатой в 0,03% при наличии язвенного колита поражаемость им возрастает до 2-4%. Однако у 96-98% больных язвенным колитом рак толстой кишки не возникает. Известно также, что невус у каждого человека в среднем имеется в числе 20 единиц на поверхность кожи. Меланома же возникает у одного человека из 1 млн. Примерно такая же ситуация существует и в отношении других названных «предраковых» поражений.

    Мнимая частота совпадений предшествующей «предраковой» патологии с последующим развитием клинически явной опухоли может быть объяснена следующим образом:

    1) тем, что предпологаемый ПР (например, папиллома моч. пузыря) на самом деле уже с момента возникновения является медленно развивающимся раком;

    2) ПР вполне может являться не причиной, а следствием развития рака (атрофический гастрит - следствием злокачественного роста);

    3) изменение ткани, сопровождающееся активной пролиферацией ее клеток (например, рубцевание по периферии язвы), првышает возможность мутации под влиянием канцерогена ( к мутации более склонны активно делящиеся клетки).

    Вероятность наличия у опухоли предопухолевой стадии невелика уже потому, что мутация это скачок, а не стадийный процесс. Это точно доказано, так при вирусном канцерогенезе нет стадийности его развития.

    Выявление и излечение предрака - очень важное направление профилактики злокачественного роста.

    Итак, в современной медицине существует три реальных внаправления профилактики злокачественных опухолей:

    1) первичная или гигиеническая профилактика - недопущение контакта организма с любым канцерогенным воздействием;

    2) биохимическая профилактика - все меры недопущения эндогенного образования активных канцерогенов и способствующих их делению модифицирующих факторов;

    3) клиническая профилактика - раннее выявление предопухорлевых процессов и их устранение.

    Антибластомная резистентность организма, иммунные и неиммунные факторы резистентности. Роль аллогенного ингибирования, интерлейкинов. Значение депрессии антибластомной резистентности в возникновении и развитии опухолей. Взаимодействие опухоли и организма. Метастазирование, рецидивы. Опухолевая кахексия. Злокачественные и доброкачественные опухоли, их отличия. Метаболические, антигенные и функциональные свойства малигнизированных клеток.

    Можно считать доказанным участие иммунной системы организма в защите его от опухолей. Генетически, а значит и антигенно чужеродные клетки должны вызывать иммунный ответ, отвергающий эти клетки. Существует достаточное число фактов, подтверждающих наличие противоопухолевого иммунитета:

    1. Сила иммунной реакции понижается с возрастом, и это можно считать одной из причин того, почему опухоли значительно чаще возникают у пожилых;

    2. При врожденных иммунодефицитных состояниях у детей

    недостаточностью Т-системы лимфоцитов частота рака у них возрастает более чем в 100 раз;

    3. Иммунодепрессивные препараты, стероидные гормоны, ионизирующие лучи, которые использует для подавления иммунных реакций отторжения при пересадке почки и других органов, вызывают учащение в 30-50 раз числа случаев злокачественных опухолей среди подвергнутых такому лечению;

    4. В эксперименте, подавляя иммунные реакции, добивались увеличения приживаемости перевиваемых опухолевых клеток и т.д.

    Клетки с измененным генетическим аппаратам должны быть носителями антигенной информации. Мнолетние поиски опухолевого антигена («опухолевых белков») биохимическими методами (акад. Б.И.Збарский) не дали результата.

    По основным признакам все опухоли делят на доброкачественные и злокачественные:

    Доброкачественные опухоли: характеризуются более медленным ростом, экспансивным его характером иногда даже с отграничением от здоровой ткани капсулой. Они обычно не вызывают резкого истощения( кахексии), не дают метастазов, редко рецедивируют после операции. Обладают меньшей морфологической и функциональной атипией.

    Злокачественным свойственны противоположные свойства.

    Кахексия- это результат огромного потребления опухолью пластических веществ из крови и «обкрадывания ею здоровых.

    Раннему развитию кахексии способствует:

    локализация опухоли в пищеварительном тракте;

    кровотечение;

    некроз тканей, сдавленных опухолью;

    сильные боли при сдавлении опухолью нервных окончаний

    Метастазирование- перенос опухолевых клеток из очага их роста в отдаленные здоровые ткани и образование там новых опухолевых очагов.

    Антиканцерогены обладают разным механизмом действия:

    пищевые волокна (редиса, капусты и др.) связывают, адсорбируют канцерогены;

    нарушают синтез из проканцерогенов канцерогенов –витамины Е,С;

    блокируют ( детоксицируют канцерогены ( глютатион, оксидазы);

    тормозят образование свободных радикалов под влиянием канцерогенов ( антиоксидантное действие) – витамин Е,С,А,К, соединения селена и др.

    Патофизиологические основы профилактики и терапии опухолевого роста.

    В наши дни существуют 4 направления в лечении опухолей:

    хирургические удаления опухолевого узла (в том числе криохирургическое и лазерное);

    лучевое разрушение (ионизирующими лучами и лазером);

    химиотерапия;

    иммунологические методы.

    Лучевая терапия (самостоятельная и в комбинации с другими методами) занимает очень важное место в лечении опухолей. Для усиления действия лучей на опухоль (при малом вреде для остального организма) применяют систему радиомодификаторов. Повышение температуры опухолевых клеток – сильный радиомодификатор. Местное прогревание опухоли СВЧ и УВЧ в течение 1 часа до 42-44% вызывает повреждение ее клеток препятствует их восстановлению после облучения. Плохой кровоток в опухоли способствует задержке в ней избыточного тепла.

    Иллюстративный материал

    Таблицы:

    1. Общие этапы малигнизации пролиферирующих клеток

    2. Противоопухолевая защита организма

    3. Некоторые клеточные онкогены, играющие роль в этиологии злокачественного клеточного роста у человека

    4. Классификация химических соединений со свойствами канцерогенов

    Слайды:

    1. Сравнительная характеристика доброкачественных и злокачественных опухолей

    2. Биологические особенности опухолей

    3. Биологические особенности, характерные для злокачественных опухолей

    4. Патогенез опухолевого роста — канцерогенез

    Литература:

    Основная:

    1. Тель Л.З., Серебровская И.А. Избранные лекции по патологической

    физиологии// Алматы.- 1995. - 420 с.

    2. Тель Л.З., Серебровская И.А. Физиология человека и общие механизмы

    болезней. //Алматы»Казахстан».- 1994. - Ч.1-2. – 344 с, 167с.

    3. Нурмухамбетов Э., Даленов Е. Патологиялык физиология. // Алматы. -

    1995 ж. – 562 с.

    4. Нурмухамбетов Э. Патофизиология. // Алматы. - 2000 ж. – 568 с.

    Дополнительная:

    1. Адо А.Д., Адо М.А., Пыцкий В.Н., Порядин Г.В., Владимиров Ю.А

    Патологическая физиология.// М.:Триада-Х. - 2000.- 574 с.

    2. Адо А.Д., Новицкий В.В. Патологическая физиология.//Томск.-1994.- 461с.

    3. Воложин А.И., Порядина Г.В. Патологическая физиология // М.:

    «МЕДпресс». - 2000. – 525 с.

    4. Зайко Н.Н. Патологическая физиология. // Элиста АОЗТ «Эсен».- 1995.-

    549 с.

    5. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы общей патологии // С.-Петербург.

    «Элби- СПБ». - 1999. – 470 с.

    6. Литвицкого П.Ф. Патофизиология. Курс лекций; Учебное пособие.//М.- 1995. – 741 с.

    7. Михайлов В.В. Основы патологической физиологии // М., «Медицина»-

    2001. – 703 с.

    Контрольные вопросы (обратная связь)

    Определение понятий «опухолевый рост» и «опухоль».

    Распространение опухолей в природе.

    Биологические особенности опухолевого роста, виды атипизма, сходство и отличие опухолей и эмбриональной ткани.

    Этиология опухоли, физические и химические бластомогенные факторы, онкогенные вирусы. Химические канцерогены, их классификация, проканцерогены и прямые канцерогены. Коканцерогены и синканцерогены.

    Стадии инициации и промоции при химическом канцерогенезе.

    Ионизирующая радиация как бластомогенный фактор, роль дистантных ионизирующих излучений, радиоактивных изотопов. Бластомогенное действие УФ-лучей, термического, механического факторов.

    Онковирусы, их классификация. Роль ДНК- и РНК- содержащих вирусов в возникновении опухоли. Опухоли у человека, вызванные онковирусами.

    Патогенез опухоли. Понятие об онкогене. Значение клеточных онкогенов, роль онкобелков в канцерогенезе, их виды. Опухолевая прогрессия.

    Значение наследственных факторов, пола, возраста, хронических заболеваний, состояния нервной, эндокринной, иммунной систем в возникновении опухолей у человека. Особенности опухолевого роста в детском возрасте.

    Понятие об предопухолевых и предраковых состояниях.

    Антибластомная резистентность организма, иммунные и неиммунные факторы резистентности. Роль аллогенного ингибирования, интерлейкинов. Значение депрессии антибластомной резистентности в возникновении и развитии опухолей. Взаимодействие опухоли и организма. Метастазирование, рецидивы. Опухолевая кахексия. Злокачественные и доброкачественные опухоли, их отличия. Метаболические, антигенные и функциональные свойства малигнизированных клеток.

    Патофизиологические основы профилактики и терапии опухолевого роста.

    1. Таблица

    Общие этапы малигнизации пролиферирующих клеток

    (по Hall. Freyer. 1991)

    Нормальный рост и дифференцировка клеток

    Нормальная экспрессия генов

    Ретровирусы Генофонд ядра

    Аномальная экспрессия генов

    Чрезмерная Неконтролируемая экспрессия генов:

    экспрессия генов

    усиление транслокации под воздействием ионизирующей радиации

    усиление точковых мутаций под воздействием химических канцерогенов

    Индукция неопластического роста клеток

    2. Таблица

    Противоопухолевая защита организма (по Hall. Freyer. 1991)

    Интерферон альфа, бета и гамма,

    ИЛ-2, интерферон фактор некроза опухолей, ИЛ-2

    лимфотоксины и др., цитокины

    ИЛ-2 ИЛ-2, интерферон

    Макрофаги Т-киллеры Натуральные киллеры АК-клетки

    Цитотоксическое действие на малигнизированные клетки

    Повышение

    цитотоксичности

    Специфические Альфа1-липо-

    антитела протеиды

    Комплемент - Онколитическое

    зависимый лизис действие

    Таблица 3

    Некоторые клеточные онкогены, играющие роль в этиологии злокачественного клеточного роста у человека

    Онкоген

    Ретровирус,

    трансформирующий прото-онкоген в онкоген

    Злокачественная опухоль, в развитии которой играет роль данный онкоген

    Локализация белка продукта экспрессии онкогена

    Функция белка

    abl

    Вирус лейкемии

    мышей Абельсона

    Миелогенные лейкемии

    Плазматическая мембрана клеток крови миелоидного ряда

    Рецептор тирозинкиназы

    erb-B

    Вирус эритробластоза птиц

    Карцинома молочной железы, глиобластома

    Плазматическая мембрана

    Рецептор тирозинкиназы

    erb-B-2

    Her-2/neu

    Рак яичников, молочной железы и желудка

    Наружная клеточная мембрана

    Рецептор тирозинкиназы

    Ha-ras

    Вирус саркомы мышей Гарвея

    Множество злокачественных опухолей

    Цитоплазматические мембраны

    Связывание и гидролиз гуанозинтрифосфата

    Ki-ras

    Вирус саркомы мышей Кирстена

    Множество злокачественных опухолей

    Цитоплазматические мембраны

    Связывание и гидролиз гуанозинтрифосфата

    N-ras

    Множество злокачественных опухолей

    Цитоплазматические мембраны

    Связывание и гидролиз гуанозинтрифосфата

    myc

    Вирус миеломатоза птиц

    Лимфома

    Транскрипционный фактор

    N-myc

    Нейробластома

    Ядро клетки

    Транскрипционный фактор (предположительно)

    Таблица 4

    Классификация химических соединений со свойствами канцерогенов

    Вид канцерогена

    Механизм действия

    Пример

    А. Генотоксические

    1. Не требующие активации

    Прямая реакция электрофильных органических соединений с ДНК

    Бис(хлорметил)эфир

    2. Становящиеся канцерогенами после активации (проканцерогены)

    Вступает в реакцию с ДНК после трансформации на путях метаболизма

    Винилхлорид,

    бензопирен

    3. Неорганические канцерогены, не требующие активации

    Избирательные нарушения репликации ДНК и систем восстановления ее нормальной структуры после мутации

    Никель, хром

    Б. Эпигенетические

    4. Твердые канцерагены

    Обычно оказывают действие на мезенхимальные клетки и ткани, механизм канцерогенного действия неизвестен

    Полимеры, использующие для изготовления современных упаковочных материалов, фольга

    5. Гормоны

    Системная эндокринопатия как причина неконтролируемой клеточной пролиферации

    Эстрадиол, диэтилстильбэстрол

    6. Иммунодепрессанты

    Ускоряют выход малигнизированных клеток из-под контроля системы иммунитета

    Циклосполрин А, антилимфоцитарная сыворотка

    7. Вещества, усиливающие образование свободных кислородных радикалов (СКР)

    Рост содержания в клетке свободных кислородных радикалов, преобладающий над способностью клетки инактивировать и элиминировать СКР

    Клофибрат, диэтилгексилфталат

    8. Цитотоксические вещества

    Цитолиз как причина воспаления, усиления пролифепациии и роста содержания СКР в клетке и интерстиции

    Нитрилотриацетат, четыреххлористый углерод

    9. Вещества, предраспалагающие к генотоксическомув действию ДНК-реактивных канцерогенов

    Усиление клеточной пролиферации, которое уменьшает время, необходимое для эффективной работы системы восстановления структуры ДНК

    Фенолы, желчные кислоты

    Слайд 1.

    Сравнительная характеристика доброкачественных и злокачественных опухолей

    Доброкачественные

    Злокачественные

    Быстрота роста

    Медленный

    Быстрый

    Характер роста

    Экспансивный

    Инфильтративный

    Митотическая активность

    Небольшая

    Значительная

    Атипия

    Небольшая

    Значительная

    Строма и паренхима

    Преобладает строма

    Преобладает паренхима

    Границы с окружающими тканями

    Четкие

    Нет четких границ

    Метастазирование

    Не наблюдается

    Закономерно

    Кахексия

    Нет

    Закономерна

    Рецидивирование

    Редко »

    Часто

    Изъязвление

    Нет

    Часто

    Слайд 2.

    Биологические особенности опухолей

    Атипия размножения

    Нерегулируемый, беспредельный рост (первичный, главный признак, присущий любым новообразованиям), утрата верхнего «лимита» числа делений клетки (лимит Хейфлика).

    Патогенез:

    - Экспрессия онкогенов опухолевых клеток, вследствие чего клетки переходят на аутокринную регуляцию — сами синтезируют стимуляторы пролиферации.

    - Изменение структуры и функции мембран опухолевых клеток:

    - снижение количества рецепторов, обеспечивающих контроль со стороны нервной и эндокринной систем;

    - появление «дефектных» рецепторов;

    - снижение количества адгезивных молекул, обеспечивающих межклеточные контакты и контактное торможение деления. Утрата верхнего «лимита» числа делений клетки связана с изменением функции генов, регулирующих апоптоз.

    Атипия дифференцировки — частичное или полное прекращение дифференцировки клеток - (анаплазия)

    Биохимическая атипия (особенности обмена веществ опухолевой ткани)

    Особенности углеводного обмена

    А) опухоль —"ловушка" глюкозы крови;

    Б) усиление анаэробного гликолиза —эффект Варбурга;

    В) ослабление эффекта Пастера. Гликолиз в опухолевых клетках может продолжаться и в присутствии кислорода;

    Г) активация пентозофосфатного пути окисления глюкозы.

    собенности белкового обмена

    А) опухолевые клетки —"ловушка" азота крови Клетки опухоли интенсивно захватывают азотсодержащие вещества из крови (аминокислоты, азотистые основания) и используют их для синтеза собственных белков.

    Б) синтез белка преобладает над распадом

    В) интенсивный синтез онкобелков

    Г) синтез эмбриональных белков (а-фетопротеина)

    Д) уменьшение синтеза и содержания гистонов — белков — супрессоров синтеза ДНК

    Е) изоферментное упрощение.

    Ж) уменьшается содержание ц-АМФ, оказывающей, как правило, тормозящее влияние на клеточное деление; увеличивается содержание ц-ГМФ, стимулирующей пролиферацию клеток.

    3) Особенности жирового обмена

    А) опухолевые клетки захватывают из крови ЛПНП (липопротеиды низкой плотности) и антиоксиданты (а-токоферол)

    Б) ослаблен синтез жирных кислот, усилен синтез измененных фосфолипидов мембран

    В) монотонность липидов мембран.

    Физико-химическая атипия

    А) Т содержание калия и воды, І содержание кальция и магния;

    Б) ацидоз (Танаэробный гликолиз —> Т содержание молочной кислоты);

    В) Т величины отрицательного заряда поверхности клеток —> взаимоотталкивание клеток

    Г) опухолевые клетки излучают митогенетические лучи А.Г.Гурвича (стимулируют деление соседних клеток)-ультрафиолетовые лучи с длиной волны 190-325 нм.

    Антигенная атипия

    Антигенное упрощение

    Антигенное усложнение

    І число органоспецифических

    Белков-антигенов

    (на поверхности многих клеток

    Исчезают антигены главного

    Комплекса гистосовместимости).

    - антигенная дивергенция-синтез антигенов, свойственных другим тканям;

    - антигенная реверсия- синтез эмбриональных антигенов.

    Функциональная атипия

    A) Снижение функции ткани (при раке желудка снижается секреция желудочного сока; при лейкозах незрелые лейкоциты не способны фагоцитировать).

    B) Повышение функции ткани (аденомы эндокринных желез усиливают синтез гормонов).

    C) Выполнение функции, не характерной для ткани, из которой происходит опухоль (клетки опухоли легких, бронхов могут синтезировать гормоны гипофиза).

    Слайд 3.

    Биологические особенности, характерные для злокачественных опухолей

    ИНФИЛЬТРАТИВНЫЙ (инвазивный) рост - коренной признак злокачественных опухолей - проникновение клеток опухоли в окружающие ткани. ПАТОГЕНЕЗ:

    А) снижение сил сцепления между опухолевыми клетками

    - уменьшение количества адгезивных молекул — кадге-ринов (E-cadherin), интегринов на поверхности опухолевых клеток, обеспечивающих сцепление клеток друг с другом;

    - изменение расположения рецепторов к белкам соединительной ткани.

    Б) Повышенная подвижность опухолевых клеток

    - движение клеток стимулируется факторами роста, продуктами разрушения соединительной ткани;

    - опухолевые клетки синтезируют цитокины и онкобел-ки, обладающие свойствами хемоаттрактантов.

    В) Выделение гидролитических ферментов опухолевыми клетками

    - опухолевые клетки сами выделяют гидролитические ферменты (протеазы, коллагеназы, гликозидазы);

    - цитокины опухолевых клеток стимулируют выделение ферментов и клетками хозяина (фибробластами);

    - снижение активности тканевых ингибиторов гидролаз. Г) Нарушение нейроэндокринной регуляции опухолевых клеток.

    Для доброкачественных опухолей характерен экспансивный рост, ограниченный внутри капсулы и без проникновения в окружающие ткани.

    МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ (от греч. Metastasis - перемеще-ние, перенос) - процесс переноса отдельных клеток опухоли в другие органы и развитие в них вторичных опухолевых узлов той же гистологической структуры.

    Пути метастазирования опухолевых клеток:

    • лимфогенный характерен для карцином

    • гематогенный — характерен для сарком

    • гематолимфогенный

    • «полостной» (перенос клеток опухоли жидкостями в полостях тела, например цереброспинальной жидкостью)

    • имплантационный - прямой переход опухолевых клеток с поверхности опухоли на поверхность органа или ткани, с которым она контактирует.

    Стадии лимфогенного и гематогенного путей метастазирования:

    Стадия инвазии — проникновение опухолевых клеток через стенку кровеносного или» лимфатического сосуда в его просвет.

    Патогенез:

    А) нарушение межклеточных связей и активная подвижность клеток;

    Б) повышенная протеолитическая активность клеток;

    В) наличие рецепторов к коллагену IY типа, ламинину, фибронектину;

    Г) неполноценность сосудов опухолей, которые устроены по типу капилляров;

    Д) ангиогенез — новообразование сосудов;

    Е) иммунодепрессия.

    Стадия клеточной эмболии — транспортировка опухолевых клеток по сосудам и образование клеточных эмболов.

    Стадия (имплантации) проникновения опухолевых клеток в нормальную ткань, размножение их и образование новых опухолевых узлов.

    РЕЦИДИВИРОВАНИЕ

    (от лат. Recidivas- возврат, повторное развитие болезни) — повторное развитие опухоли на месте удаления. Причины рецидивов:

    А) неполное удаление опухолевых клеток;

    Б) имплантация клеток опухоли в нормальную ткань при грубых массивных хирургических вмешательствах;

    В) иммунодепрессия;

    Г) продолжающееся действие канцерогенов.

    КАХЕКСИЯ (от греч. Kakos — плохой, дурной + hexis-состояние) — синдром истощения и общей слабости организма.

    Патогенез:

    А) Феномен «субстратных ловушек».

    Б) Образование опухолевыми клетками и макрофагами интерлейкина-1 и фактора некроза опухолей, которые оказывают системное действие на организм (снижение аппетита, распад мышечных белков, лихорадку).

    В) Анорексия и нарушение поступления пищи в организм. Анорексия — отсутствие аппетита - часто встречающийся

    При опухолях симптом. В патогенезе анорексии лежит нарушение центральных механизмов регуляции аппетита.

    Г) Нарушение нейро-эндокринной регуляции обмена веществ организма-носителя опухоли.

    Д) Интоксикация продуктами распада опухоли

    Слайд 4.

    Патогенез опухолевого роста — канцерогенез

    Канцерогенез — длительный процесс накопления генетических повреждений. Стадии канцерогенеза:

    1. Инициация

    2. Промоция

    3. Прогрессия

    Источник: http://freedomtrader.ru/1473816562

О сайте

1avtoportal.ru